曹雪涛等提出抗病毒天然免疫表观调控新机制

“一旦识别病毒入侵，天然免疫细胞就应答”是怎么做到的？很早以前中国工程院院士曹雪涛团队就发现DNA甲基化酶Dnmt3a能够使天然免疫细胞针对病毒感染处于高敏感状态，一旦识别病毒入侵就可以显着产生干扰素和启动抗病毒天然免疫反应。研究结果发表在英国《自然—免疫学》杂志上。为弄清天然免疫细胞为何具备快速抵抗“病毒入侵”功能，研究团队首先让天然免疫细胞感染病毒，分析被感染细胞的分子表达变化，选择了能够通过调控DNA甲基化来决定基因表达的“表观遗传调控分子”为突破点，经筛选，发现DNA甲基化酶Dnmt3a能够促进天然免疫细胞高效释放I型干扰素。研究表明，DNA甲基化能够维持抗病毒信号转导通路的关键分子高表达，为天然细胞在病毒入侵时及时高效启动抗病毒免疫反应做好准备。该发现揭示了抗病毒免疫应答新型表观遗传机制，也为病毒感染性疾病防治提出了新的潜在分子靶标。
今年《自然—免疫学》杂志8月29日发表了中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文，报道了RNA解旋酶DDX46能够通过RNA去甲基化修饰导致抗病毒效应分子mRNA核滞留、进而抑制抗病毒天然免疫应答的研究结果。

干扰素在机体抗病毒天然免疫应答中发挥关键性的作用。在病毒感染过程中，干扰素产生的多少与持续时间受到精确调控，以确保机体清除入侵病毒的同时能避免病理性自身免疫损伤。目前关于干扰素表达精确调控的分子机制研究主要集中在天然免疫信号通路蛋白分子，而以细胞核内RNA修饰的方式调控干扰素表达的机制尚不清楚。

曹雪涛院士与中国医学科学院基础所博士后郑青亮以及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室教授侯晋联合攻关，针对DEAD-box解旋酶（DDX）家族成员在RNA识别和代谢及其在调控抗病毒天然免疫应答中发挥的重要功能，通过筛选多种DDX家族成员在病毒感染巨噬细胞天然免疫应答中的作用，发现了DDX46能显著抑制病毒感染诱导的干扰素表达。

研究表明，DDX46能结合到抗病毒效应分子mRNA的CCGGUU保守基序上，当病毒感染时DDX46与m6A去甲基化酶ALKBH5结合增加，使得与DDX46结合的抗病毒效应分子mRNA发生去甲基化修饰而导致其核滞留，阻滞了这些抗病毒效应分子的蛋白表达从而降低干扰素产生，最终抑制了抗病毒天然免疫应答反应。

本研究揭示了RNA解旋酶DDX46在细胞核内通过RNA修饰的新方式参与调控抗病毒天然免疫应答，提出了一种新的天然免疫与炎症调控机制，为病毒感染和炎症性疾病的防治提供了新的潜在靶标与思路。