国家药监局在“加替沙星”事件中的责任是无法推卸的

本文将通过回顾“加替沙星”事件，简要讨论国家药监局在此事件中应该承担的责任。

经本网友搜索，加替沙星的副作用首次受到国内媒体关注是2006年5月9日中国药港网发布的新闻“加拿大称加替沙星可能造成血糖含量改变”称：“日前，加拿大卫生部与百时美施贵宝公司共同发布有关加替沙星（gatifloxcacin，商品名Tequin）的安全性警示公告。。。加拿大卫生部建议，当加替沙星用于糖尿病患者治疗时，应严格监控患者血糖。。。”

不久，广东省药品不良反应监控中心转载《中国医药报》“加替沙星副作用引起关注 施贵宝公司在美国主动将其撤市”的报道，介绍了加替沙星的副作用：
“加替沙星于1999年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。加替沙星可用于治疗肺炎、支气管炎和尿道、肾脏、皮肤等各种感染疾病，通常主要用于治疗淋病以及肺部和尿道感染。医生常常在对感染性质不十分明了的情况下给患者开这种药，主要考虑它的抗菌谱较广。但在临床使用中，发现该药可引发葡萄糖代谢的变化，而血糖的变化可引起患者的昏迷和其他严重问题，甚至死亡。患者通常在服用这种药物后5-10天开始出现症状。”

该报道还指出，该药的研发者施贵宝公司已经决定停止该药品的生产：“（2006年）5月12日，FDA网站“药品短缺栏”中发布了的施贵宝公司经贸部副经理Vincent J. Bilinsky宣布的关于加替沙星的市场终止声明。该声明向消费者表示：该公司决定终止TEQUIN（Gatifloxacin）加替沙星片及注射液的商业行为，基于该抗生素产品的全球及美国市场结构及商业趋势的考虑，以及公司策略的转型，该公司将从6月2日起，停止向美国药品批发商供应药品。”

7月14日，联合科技网转载《医药经济信息刊》“加替沙星光环背后藏阴影响”。该报道介绍了加替沙星在我国上市的历史：“
并指出了不利于该药推广使用的“安全性问题”：
“美国食品药品管理局在对加替沙星和莫西沙星扩大的警示中称，具有心电图QT间期延长的高危因素患者、电解质紊乱患者和使用明显有QT间期延长的药物（如三环类抗抑郁药等）的患者，应考虑慎用加替沙星和莫西沙星。因为它们对HERG钾离子通道有抑制作用。FDA同时警示临床不得随意加大加替沙星和莫西沙星的用药剂量。加替沙星的药品说明书上对上述有详细说明。

另外，国内加替沙星产品未在药品说明书中详细说明与强调该药对糖代替有明显的影响。这一用药风FDA也给予了警示。据国外的报道，加替沙星在糖尿病患者中引起低血糖的比例达到6.4/1000例，高血糖则高达13/1000例。对无糖尿病患者也有一定的致血糖紊乱作用，引起低血糖的比例为0.3/1000例，高血糖为0.07/1000例。

2003年，日本厚生省、劳动省和福利省对加替沙星口服品种向医生发布了警戒函。原因是该药从2002年6月至2003年2月，报告发生的严惩低血糖反应为75例，其中的58例为糖尿病患者。此前，日本已经发布使用加替沙星可能会发生“史-约综合症”和“Lyell缩合症”的风险警告，更改了药品说明书，同时也对糖尿病患者予以警告。该产品现已禁止用于糖尿病患者。由于加替沙星对血糖代谢有影响，近来欧洲已停止推广该药。”

7月17日，中药网转载《医药经济报》的长篇分析文章加替沙星美国退市或将引发国内市场重构，对此事对国内制造此药的医药企业可能产生的经济影响进行了分析：
“加替沙星市场曾被看好，而且我国获得加替沙星新药证书的国内医药企业已有近百余家，剂型有片剂、胶囊、滴眼剂、注射剂、粉针剂、输液剂等，已步入国产化阶段。由于加替沙星在国内未获得加替沙星的专利权和行政保护，国内多家已仿制后生产上市，这次加替沙星在美国撤市的消息，将使国内众多厂商受到较大影响和考验。2005年，加替沙星在全国典型城市样本医院最畅销的药品中排名第28位，销售额达13702万元，同比增长了57.3%。”

8月21日，“生物在线”转载《医药经济报》的分析文章“施贵宝加替沙星美国退市 喹诺酮前景生变”，分析了此事与加替沙星所属的喹诺酮类药物的前景可能产生的经济影响：
“2002年8月7日，上海施贵宝公司将加替沙星开始在中国市场推广。国内企业也看好这一品种的巨大市场前景，纷纷进行仿制。据统计，目前全国加替沙星原料药生产企业已有几十家，其中通过GMP认证的原料药企业18家，生产加替沙星制剂的厂家有170余家。据了解，2003年加替沙星我国市场销售额为1.1亿元，2004年的销售金额为3.9亿元，增长率为254.5％。2005年，加替沙星在全国典型城市样本医院最畅销的药品中排名第28位，销售额达13702万元，同比增长57.3％；2005年1～3季度样本医院的喹诺酮类药物的占有量排名中，加替沙星排在左氧氟沙星之后，位列第二。”

“专门做喹诺酮原料药进出口贸易的南京美旭贸易有限公司的一位负责人在接受记者采访时甚至断言，加替沙星在美国的退市很可能会如之前的万络事件一样，引起连锁反应，使得加替沙星的原料药和制剂在未来两三年内也从中国市场上消失。”

到了9月，国家药监局发布第十一期《药品不良反应信息通报》。通报称：“药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，必然存在不良反应。因此，被通报了不良反应的药品并不表明是不合格的药品，也不应与“毒药”、“假药”、“劣药”、“不能使用”相提并论。《药品不良反应信息通报》的内容属告知性质，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，从而为保障社会公众用药的安全筑起一道有效屏障。”

关于加替沙星的副作用问题，通报给出的建议是：
“鉴于加替沙星可导致血糖异常的严重不良反应，建议临床医师加强监护，提高警惕，必要时监测血糖。如已出现血糖异常不良反应，须及时停药，给予适当的处理，并考虑改用其他药品治疗，同时向相关部门报告不良反应。对于糖尿病患者、肾功能不全患者、老年人、合并使用降糖药或者影响血糖药品的患者应慎用此药，如需用药，应密切监测血糖。

患者必须在医生的指导下使用加替沙星。在治疗时应注意有无低血糖症状（如多汗、无力、饥饿、头晕、心悸、烦躁、意识模糊、嗜睡等）或高血糖症状（如多尿、口渴、疲劳、双下肢浮肿等）的发生。如出现上述症状，应立即咨询医生。患者如存在糖尿病、肾功能不全等疾病，或正在使用其他药品，尤其是降血糖药，应及时告之处方医师。”

前面的报道中已经提到：“2002年8月7日，中美合资上海施贵宝公司生产的加替沙星获得国家药监局批准在我国上市”。
而在此之前，美国食品和药物管理局已经两次修改了药品说明书，日本也已经修改了药品说明书，国际上关于该药对血糖的不良影响的研究也已经有了不少结果。国家药监局在其他国家已经掌握的这些信息的基础上批准了此药上市，并且没有对药品说明书作出严格的规定和监督实施，当然有着无法推卸的责任。

然而《通报》只字未提国家药监局对此事应该承担的责任，反而强调“药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，必然存在不良反应。。。《药品不良反应信息通报》的内容属告知性质。。。”，这显然很难得到一线临床医生的认同。

9月26日，《医药导刊》就发表了一位临床医生撰写的论文《面对加替沙星全球撤市我们何以忽视不良反应》。

在论文中，作者先介绍了国外对该药的监控与警示：“2001年的10月与11月，美国食品和药物管理局（FDA）就加替沙星可致血糖紊乱两次修改了药品说明书。。。此后，FDA就加替沙星可引起QT间期延长、尖端扭转型室速（TdP）又一次修改药品说明书，并警示具有QT间期延长高危因素患者，电解质紊乱患者，使用三环类抗抑郁药、奎尼丁、胺碘酮等药物的患者应慎用该药。日本2002年在对加替沙星可致史－约（Stevens－Johuson）综合征、Lyell综合征修改药品说明书后，2003年对该药可致血糖紊乱再次修改药品说明书，并向医生发布了警戒函，最后禁止将加替沙星用于糖尿病患者。”

然后，作者对国内的错误做法提出了措辞激烈的抨击：“在国外对加替沙星引起的心脏功能障碍、血糖代谢紊乱等不良反应予以密切关注的背景下，将该药引进国内的合理性值得商榷。”

“不仅如此，国内的临床医师还难以充分了解到加替沙星的不良反应信息。国内加替沙星产品的说明书都有相同的表述：“加替沙星与其他喹诺酮类药物类似，可使Q－T间期延长；“与其他喹诺酮类药物一样，可见症状性高血糖和低血糖的报道”。这种笼统表达混淆了左氧氟沙星、环丙沙星的临床安全性要明显好于加替沙星的事实。某些免费送与医药卫生人员参考的加替沙星宣传资料，不列出该药主要的不良反应内容与相应的用药注意事项，片面强调该药为“第四代”氟喹喏酮药物，也给临床造成加替沙星要比左氧氟沙星和环丙沙星更为安全的假象。”

作者指出：“加替沙星不良反应的发生率在国内一些医疗单位过高，除药物固有的特性以外，还与医师难以获得客观与完整的药品不良反应信息有关，并有不规范用药的因素存在。。。笔者所在医院在大量使用加替沙星注射液的初期，不良反应发生较多，并出现了多个较为严重的病例。经过向临床介绍该药的不良反应特征与用药注意事项，不良反应的发生率与严重性都有了显著降低。”

很显然，发生不良反应的主要因素是“药物固有的特性”和“医师难以获得客观与完整的药品不良反应信息”，“不规范用药”并不是主要因素。

作者总结说：“在加替沙星的引进、审批、新药评价和临床使用的各个环节上，都存在着缺失不良反应信息的问题，应该引以为戒。至于有意淡化，甚至隐瞒药品的严重不良反应内容的行为，应该受到社会的谴责与法律的干预。”

最后，作者提出了专业建议：“加替沙星在国内已积累了一定的使用经验，在加以控制的前提下仍可考虑继续使用。从笔者所在医院使用加替沙星的情况看，住院病人使用较为安全。这可能与住院患者的既往病史、现有疾病状态、重要脏器功能、主要生理与生化指标都能够被医师所掌握有关。”

很显然，作者的本意，实际上是主张停止一般性使用加替沙星，只是考虑到药品使用的现状而不便明说而已。

此后，关于加替沙星副作用及其危害的学术研究一直不断。
中国药师网2007年12月发表《加替沙星不良反应国内文献的系统性综述》指出：“加替沙星的不良反应发生率为8.07%。。。加替沙星引起血糖紊乱等少见严重不良反应必须引起临床的高度重视。”

很可惜，这些来自一线临床医生们的研究和报道，似乎并没有引起国家药监局的足够关注。

就在数天前，国家药监局发布了《第24期药品不良反应信息通报》。《通报》称：“2006年9月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）通报了加替沙星引起的血糖异常不良反应。2007年1月，国家食品药品监督管理局修订了加替沙星的说明书，禁用于糖尿病患者。”

其他国家在2003年或更早就已经宣布“加替沙星禁用于糖尿病患者”，近四年之后，国家药监局才终于作出了相同的宣布。

在关于“加替沙星严重不良反应”的介绍中，《通报》是这样叙述的：
“一、严重病例的临床表现
1、血糖异常：。。。
典型病例：患者，男，58岁，既往无糖尿病病史。。。
2、其他严重不良反应/事件：。。。
典型病例：患者，女，47岁，因子宫肌腺瘤行手术治疗后第一天给予加替沙星注射液0.4g加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注。。。
典型病例：患者，男，26岁，因胆结石、胆囊炎给予加替沙星注射液0.4g加入生理盐水250ml中静脉滴注。。。。
二、不合理用药现象分析
。。。
　　1、超适应症用药：。。。
典型病例：患者，男，42岁， 因急性胃肠炎给予加替沙星注射液0.4g加入250ml生理盐水中静脉滴注。。。
　　2、输液速度过快：。。。
典型病例：患者，女，22岁，因子宫内膜炎给予加替沙星0.4g加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，滴速80滴/分钟。。。
　　3、禁忌症用药：。。。
典型病例：患者，男，69岁，患有糖尿病，给予胰岛素控制血糖平稳,空腹血糖7.1-11.4mmol/L。。。
　　4、其他不合理用药现象：。。。
典型病例：患者，男，22岁，既往癫痫病史。。。”

显然，“一、严重病例的临床表现”这部分内容，只是把“严重不良反应”大致地分为“血糖异常”和“其他严重不良反应”这两大类，然后分别举例说明，没有区分这些“严重不良反应”究竟是“药原性的”还是“不合理用药”造成的，所举病例也没有介绍是否有“不合理用药”的情况。
然而，《通报》紧接着却用了一节的篇幅大谈“不合理用药现象分析”，言外之意是再明显不过了：试图误导读者，使读者以为上述“严重不良反应”主要是由于“不合理用药现象”引起的。

由于加替沙星副作用宣传得比较厉害的是血糖问题，《通报》无法回避这个问题，于是专门给出了相关数据：“血糖异常不良反应表现为高血糖反应、低血糖反应和血糖紊乱（血糖双向改变或不规则波动），占加替沙星总报告数的1.6%”。“1.6%”看起来很小，《通报》显然试图用这个数据来为推迟四年才“宣布糖尿病为禁忌症”的错误行为辩护，可惜却弄巧成拙。

首先，这个数据是在2007年宣布糖尿病为禁忌症之后得到的。如果这个数据与此前的相比没有很大的变化，倒是可以用来为推迟宣布的行为辩解，因为这说明宣布禁忌症对控制血糖副作用没有多少影响，那么没有及时宣布在客观上就不负多大的责任。可惜，事实恰恰是：宣布了糖尿病为禁忌症，尽管仍然存在着不合理用药，血糖问题确实大大缓解了，这就更加证明了推迟宣布的行为是错误的，无论主观责任还是客观责任，都成了无法推卸的了。

其次，《通报》没有提到的是，当美国施贵宝公司主动停止此药生产的时候，“据国外的报道，加替沙星在糖尿病患者中引起低血糖的比例达到6.4/1000例，高血糖则高达13/1000例。”0.64%和1.3%加起来是1.84%，这与《通报》给出的1.6%差不多。而且，需要注意的是，国外给出的这个比例还只是此药在“糖尿病患者”中引起的血糖异常比例，如果分母换成总报告数，则比例还会更小。这说明：当实际的危险概率远小于我国药监局掌握的比例之前，美国施贵宝公司就不得不宣布停止此药的生产了。原因很简单：由于舆论的巨大压力，施贵宝公司不得不对此药可能产生的健康威胁采取比我国药监局更加谨慎和认真的态度。

综上所述，本网友认为，国家药监局在此事件中应该对以下问题承担以下不可推卸的责任：
1）在引进此药的过程中存在着不合理的因素：加替沙星的副作用在国际上已经得到大量临床证实，美国食品和药物管理局已经因此两次修改了药品说明书，日本也已经修改了药品说明书，国际上关于该药对血糖的不良影响的研究也已经有了不少结果，而国家药监局在已经掌握的这些信息的基础上还批准上海施贵宝公司引进该药的申请，这说明对于引进该药的论证是很不充分和很不严谨的；
2）在审批该药上市的过程中存在着错误：国家药监局没有对该药品的说明书作出严格的规定，这说明至少对该药的说明书没有认真审核，说明对该药上市的审批过程也是不充分和不严谨的；
3）该药上市之后，在原研制公司美国施贵宝因副作用问题已经宣布停止生产的情况下，没有及时采取有效措施防止副作用对病人的危害，仅仅发布了一个“告知性”的通报，并且一直漠视一线临床医生的研究和建议，直到第二年（2007年）才下令禁用于糖尿病患者，而这一点早在四年前国际上就已经得到共识了；
4）由于对该药的副作用的宣传和警示效果不够，导致很多一线临床医生没有重视该药的副作用，今年的通报却依然文过饰非，还试图将主要责任推卸给一线临床医护人员的“不规范用药”。